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par azerty3000 Mar 21 Mai 2013, 23:26Azithromycine et risque cardiovasculaire
San Francisco, Etats-Unis - Alors qu'une étude américaine,
publiée en 2012, a associé le traitement par azithromycine (Zithromax ®,
Pfizer) à un risque accru de décès cardiovasculaire chez les personnes
âgées, une équipe danoise vient de rapporter des résultats
complémentaires, basés sur 12 années de données, indiquant que ce risque
ne concernerait pas la population générale. Les cliniciens sont
toutefois invités à la prudence chez les patients à risque.
Selon les auteurs de l'étude, publiée dans le New England Journal of Medecine [1],
les résultats ne viennent pas contredire, mais compléter ceux de
l'étude américaine, parus dans la même revue un an auparavant. Celle-ci
avait associé l'utilisation d'azithromycine à une faible hausse du
risque de décès d'origine cardiovasculaire dans une cohorte issue du
programme américain Medicaid, comparativement à une absence
d'antibiotique et à une prise d'amoxicilline [2].
Tandis que l'étude américaine portait sur une
population spécifique, sous thérapie antibiotique pendant cinq jours,
celle menée au Danemark a repris les données de patients âgés de 18 à 64
ans, pris en charge entre 1997 et 2010. Les données concernent plus
d'un million de traitements par azithromycine, qui ont été comparés dans
un premier temps à un nombre similaire de traitements sans
antibiotique, puis à plus de sept millions de traitements par
pénicilline.
L'analyse américaine affirme que
« l'azithromycine a un effet sur la mortalité cardiovasculaire dans une
population sélectionnée », qui présentait probablement davantage de
morbidité et de facteurs de risque, alors que « notre étude montre que
cet effet n'est pas observé dans la population générale », soulignent
les auteurs de l'analyse danoise, conduite par Henrik Svantröm (Staten Serum Institute, Copenhague, Danemark).
Risque de torsade de pointe
Antibiotique de la classe des macrolides, l'azithromycine est
associé à un allongement de l'intervalle QT qui peut évoluer, dans
certaines circonstances, vers une torsade de pointe, un trouble du
rythme ventriculaire secondaire, puis une mort subite. Ce risque, faible
mais grave, est reconnu pour l'ensemble des macrolides, ainsi que pour
les fluoroquinolones et d'autres classes médicamenteuses.
En mars 2013, la Food and Drug Administration
(FDA) a averti, en s'appuyant en partie sur l'étude américaine de 2012,
que l'azithromycine pouvait potentiellement provoquer une mort subite
chez les personnes ayant un risque de développer des troubles du rythme
cardiaque, en lien avec l'allongement de l'intervalle QT, une
bradycardie, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.
En France, l'Agence nationale de sécurité du médicament
(ANSM) évoque, dans son résumé des caractéristiques du produit (RCP)
concernant l'antibiotique, le risque de survenue d'arythmie cardiaque et
de torsade de pointe observés lors du traitement avec les macrolides.
Elle appelle à la prudence lors de la prise en charge de patients,
notamment ceux « présentant un allongement de l'intervalle QT », « un
trouble électrolytique » ou « une bradycardie ».
L'étude danoise a bien montré qu'un traitement
par azithromycine était associé à un taux de décès cardiaque près de
trois fois plus élevé (2,85) que celui observé lorsqu'aucun antibiotique
n'était prescrit, mais après ajustement et élimination des biais de
sélection, aucune augmentation du risque n'a été observée lors d'une
comparaison entre azithromycine et pénicilline.
L'infection probablement en cause
« Les patients sous azithromycine étaient plus à risque
comparativement à ceux n'utilisant pas d'antibiotique.», a souligné
Henrik Svantröm pour Heartwire.« Cependant, comparativement aux
patients sous pénicilline, susceptibles d'être atteints d'une infection
aiguë, ceux sous azithromycine n'étaient pas plus à risque. Ce qui
indique que le risque accru observé par rapport à une absence
d'utilisation d'antibiotique s'explique par une hausse du risque de
décès d'origine cardiovasculaire davantage en lien avec une infection
aiguë, plutôt qu'avec l'azithromycine elle-même », ajoute-t-il.
Henrik Svantröm souligne, en outre, que la
« pénicilline est un antibiotique largement utilisé, avec une longue
expérience et sans aucune augmentation du risque cardiovasculaire
rapportée ». Tandis qu'il est bien connu que certaines infections
présentent un risque élevé de décès cardiovasculaire, comme la
septicémie, qui « peut être associé à un infarctus du myocarde
secondaire ».
Interrogé par Heartwire, le Dr David Juulink
(Institute for Clinical Evaluative Sciences, Toronto, Canada) qui n'a
pas participé à l'étude, s'est dit d'accord avec l'interprétation des
auteurs. Selon lui, tout antibiotique comporte des risques, mais un
risque multiplié par 2,85 ne peut être uniquement dû à l'azithromycine.
Le potentiel arythmogène des antibactériens
« Un effet direct du médicament pourrait être envisagé. Mais,
beaucoup plus que le médicament en lui-même, je pense que c'est la
maladie pour laquelle les patients ont reçu une antibiothérapie, qui est
en cause dans cette hausse de la mortalité », affirme-t-il.
« Le fait que les auteurs danois n'aient pas
trouvé un risque accru avec l'azithromycine comparativement à la
pénicilline est assez convaincant », estime-t-il. « J'ai toujours pensé
que les réactions qui ont suivi les résultats sur l'azithromycine [issus
de l'étude de la cohorte Medicaid publiée en 2012] étaient excessives,
ce qui pouvait conduire à des prescriptions d'autres médicaments ayant
leurs propres effets secondaire et toxicité. »
« Les cliniciens doivent prendre en compte le
potentiel arythmogène non seulement de l'azithromycine, mais aussi des
autres antibactériens envisagés en alternative », a souligné pour sa
part le Dr Adrew Mosholder et ses collaborateurs (Centre de
recherche et d'évaluation des médicaments de la FDA) dans un éditorial
accompagnant l'analyse de l'équipe de Svanström [3].
Selon eux, les données épidémiologiques et
pharmacologiques attestant que les macrolides et les fluoroquinolones
peuvent provoquer des arythmies fatales « devraient pousser les
cliniciens à bien réfléchir lorsqu'ils envisagent la prescription de
médicaments antibactériens, en particulier avec des patients présentant
des facteurs de risque cardiovasculaire ou étant dans des conditions
cliniques pour lesquelles un traitement antibactérien a des avantages
limités ».
Références
San Francisco, Etats-Unis - Alors qu'une étude américaine,
publiée en 2012, a associé le traitement par azithromycine (Zithromax ®,
Pfizer) à un risque accru de décès cardiovasculaire chez les personnes
âgées, une équipe danoise vient de rapporter des résultats
complémentaires, basés sur 12 années de données, indiquant que ce risque
ne concernerait pas la population générale. Les cliniciens sont
toutefois invités à la prudence chez les patients à risque.
Selon les auteurs de l'étude, publiée dans le New England Journal of Medecine [1],
les résultats ne viennent pas contredire, mais compléter ceux de
l'étude américaine, parus dans la même revue un an auparavant. Celle-ci
avait associé l'utilisation d'azithromycine à une faible hausse du
risque de décès d'origine cardiovasculaire dans une cohorte issue du
programme américain Medicaid, comparativement à une absence
d'antibiotique et à une prise d'amoxicilline [2].
Tandis que l'étude américaine portait sur une
population spécifique, sous thérapie antibiotique pendant cinq jours,
celle menée au Danemark a repris les données de patients âgés de 18 à 64
ans, pris en charge entre 1997 et 2010. Les données concernent plus
d'un million de traitements par azithromycine, qui ont été comparés dans
un premier temps à un nombre similaire de traitements sans
antibiotique, puis à plus de sept millions de traitements par
pénicilline.
L'analyse américaine affirme que
« l'azithromycine a un effet sur la mortalité cardiovasculaire dans une
population sélectionnée », qui présentait probablement davantage de
morbidité et de facteurs de risque, alors que « notre étude montre que
cet effet n'est pas observé dans la population générale », soulignent
les auteurs de l'analyse danoise, conduite par Henrik Svantröm (Staten Serum Institute, Copenhague, Danemark).
Risque de torsade de pointe
Antibiotique de la classe des macrolides, l'azithromycine est
associé à un allongement de l'intervalle QT qui peut évoluer, dans
certaines circonstances, vers une torsade de pointe, un trouble du
rythme ventriculaire secondaire, puis une mort subite. Ce risque, faible
mais grave, est reconnu pour l'ensemble des macrolides, ainsi que pour
les fluoroquinolones et d'autres classes médicamenteuses.
En mars 2013, la Food and Drug Administration
(FDA) a averti, en s'appuyant en partie sur l'étude américaine de 2012,
que l'azithromycine pouvait potentiellement provoquer une mort subite
chez les personnes ayant un risque de développer des troubles du rythme
cardiaque, en lien avec l'allongement de l'intervalle QT, une
bradycardie, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.
En France, l'Agence nationale de sécurité du médicament
(ANSM) évoque, dans son résumé des caractéristiques du produit (RCP)
concernant l'antibiotique, le risque de survenue d'arythmie cardiaque et
de torsade de pointe observés lors du traitement avec les macrolides.
Elle appelle à la prudence lors de la prise en charge de patients,
notamment ceux « présentant un allongement de l'intervalle QT », « un
trouble électrolytique » ou « une bradycardie ».
L'étude danoise a bien montré qu'un traitement
par azithromycine était associé à un taux de décès cardiaque près de
trois fois plus élevé (2,85) que celui observé lorsqu'aucun antibiotique
n'était prescrit, mais après ajustement et élimination des biais de
sélection, aucune augmentation du risque n'a été observée lors d'une
comparaison entre azithromycine et pénicilline.
L'infection probablement en cause
« Les patients sous azithromycine étaient plus à risque
comparativement à ceux n'utilisant pas d'antibiotique.», a souligné
Henrik Svantröm pour Heartwire.« Cependant, comparativement aux
patients sous pénicilline, susceptibles d'être atteints d'une infection
aiguë, ceux sous azithromycine n'étaient pas plus à risque. Ce qui
indique que le risque accru observé par rapport à une absence
d'utilisation d'antibiotique s'explique par une hausse du risque de
décès d'origine cardiovasculaire davantage en lien avec une infection
aiguë, plutôt qu'avec l'azithromycine elle-même », ajoute-t-il.
Henrik Svantröm souligne, en outre, que la
« pénicilline est un antibiotique largement utilisé, avec une longue
expérience et sans aucune augmentation du risque cardiovasculaire
rapportée ». Tandis qu'il est bien connu que certaines infections
présentent un risque élevé de décès cardiovasculaire, comme la
septicémie, qui « peut être associé à un infarctus du myocarde
secondaire ».
Interrogé par Heartwire, le Dr David Juulink
(Institute for Clinical Evaluative Sciences, Toronto, Canada) qui n'a
pas participé à l'étude, s'est dit d'accord avec l'interprétation des
auteurs. Selon lui, tout antibiotique comporte des risques, mais un
risque multiplié par 2,85 ne peut être uniquement dû à l'azithromycine.
Le potentiel arythmogène des antibactériens
« Un effet direct du médicament pourrait être envisagé. Mais,
beaucoup plus que le médicament en lui-même, je pense que c'est la
maladie pour laquelle les patients ont reçu une antibiothérapie, qui est
en cause dans cette hausse de la mortalité », affirme-t-il.
« Le fait que les auteurs danois n'aient pas
trouvé un risque accru avec l'azithromycine comparativement à la
pénicilline est assez convaincant », estime-t-il. « J'ai toujours pensé
que les réactions qui ont suivi les résultats sur l'azithromycine [issus
de l'étude de la cohorte Medicaid publiée en 2012] étaient excessives,
ce qui pouvait conduire à des prescriptions d'autres médicaments ayant
leurs propres effets secondaire et toxicité. »
« Les cliniciens doivent prendre en compte le
potentiel arythmogène non seulement de l'azithromycine, mais aussi des
autres antibactériens envisagés en alternative », a souligné pour sa
part le Dr Adrew Mosholder et ses collaborateurs (Centre de
recherche et d'évaluation des médicaments de la FDA) dans un éditorial
accompagnant l'analyse de l'équipe de Svanström [3].
Selon eux, les données épidémiologiques et
pharmacologiques attestant que les macrolides et les fluoroquinolones
peuvent provoquer des arythmies fatales « devraient pousser les
cliniciens à bien réfléchir lorsqu'ils envisagent la prescription de
médicaments antibactériens, en particulier avec des patients présentant
des facteurs de risque cardiovasculaire ou étant dans des conditions
cliniques pour lesquelles un traitement antibactérien a des avantages
limités ».
Références
Svanström H, Pasternak B, Hviid A., Use of azithromycin and death from cardiovascular causes. N Engl J Med, 2 mai 2013, 368:1704-1712
Ray WA, Murray KT, Hall K, Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med, 17 mai 2012, 366:1881-1890
Mosholder AD, Mathew J, Alexander JJ, Cardiovascular risks with azithromycin and other antibacterial drugs. N Engl J Med, 2 mai 2013, 368:1665-1668.
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